Quando o policial do Texas e antigo membro da SEAL Martin Riggs perde a mulher e o bebê, ele se muda para Los Angeles para começar uma vida nova. Lá, ele forma parceria com o detetive da polícia Roger Murtaugh, que, por sofrido recentemente um pequeno ataque cardíaco, deve evitar qualquer estresse em sua vida.
Um ex-agente da marinha que virou policial se muda para a cidade de Los Angeles após perder a esposa e bebê. Querendo recomeçar sua vida, ele forma parceria com um detetive que acaba de voltar ao trabalho após um ataque cardíaco.
A queixa de barulho na casa de um boxeador leva Riggs e Murtaugh a um caso envolvendo traficantes de armas ilegais; e Riggs torna-se pessoalmente interessado quando um dos alvos lembra sua falecida esposa. Enquanto isso, Trish se preocupa com a saúde de Murtaugh.
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Murtaugh acompanha Riggs até o México, onde ele planeja vingar a morte de sua esposa e acabar com Tito Flores de uma vez por todas. De volta aos Estados Unidos, eles precisam responder à investigação em torno de Flores. Enquanto isso, Avery é questionado pelos Assuntos Internos sobre a integridade de seu departamento.
Riggs e Murtaugh investigam a morte de um cirurgião plástico, o que os leva para um caso envolvendo drogas ilegais em uma clínica de bem-estar. As coisas esquentam quando Palmer da DEA e Riggs competem para ver quem resolve o caso primeiro. Enquanto isso, Trish e Murtaugh enfrentam os desafios emocionais de enviar o filho mais velho, RJ, para a faculdade.
Murtaugh e Riggs investigam a morte misteriosa do guarda-costas da famosa cantora Shaye. Murtaugh consulta sua filha, fã da cantora, para saber mais sobre os antecedentes de Shaye e descobrir os possíveis suspeitos. Enquanto isso, Riggs aprende sobre as responsabilidades que vêm com um relacionamento com a ajuda de Murtaugh.
Murtaugh e Riggs respondem a um assalto que ocorreu há quilômetros de altura. A investigação se transforma em uma busca contínua por um pai pouco confiável, sendo que sua filha é a principal testemunha. Enquanto isso, Murtaugh enfrenta hostilidade de sua própria filha, Riana, enquanto ele tenta se conectar com ela.
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O ex-agente da CIA Wesley Cole retorna de uma experiência no Afeganistão. Ele e Murtaugh se tornam parceiros na polícia.
Murtaugh e Cole tentam se entender enquanto tentam solucionar o assassinato de um executivo. Cole descobre que sua ex, Natalie, está em um relacionamento com Andrew.
Murtaugh e Cole tentam equilibrar suas vidas pessoais com seus esforços para capturar uma gangue envolvida em golpes à loteria.
Murtaugh e Cole pensam sobre os erros do passado enquanto Leo Getz retorna como advogado no caso mais recente dos detetives.
Murtaugh e Cole investigam o roubo de um caminhão que transportava objetos de arte. Cole precisa lidar com seus sentimentos por Natalie.
Enquanto Murtaugh e Cole investigam um roubo a cofres, o antigo mentor de Cole, Tom Barnes, traz notícias alarmantes. Cole precisa enfrentar seu passado.
Murtaugh pede ajuda a Tom Barnes para investigar um caso de alto risco que envolve um cartel. Enquanto isso, Murtaugh e Trish conhecem Natalie e Maya pela primeira vez.
Cole precisa conversar com Natalie sobre o relacionamento deles. Murtaugh faz uma amizade improvável.
Enquanto Cole mergulha nas férias, Murtaugh tenta convencer RJ a voltar para casa durante as festas de fim de ano.
Trish assume o cargo de advogada em uma ação judicial junto com Leo Getz. Murtaugh se preocupa com a conexão entre essa parceria e o assassino que tem investigado.
Murtaugh é testemunha de um suposto sequestro enquanto Cole investiga um homicídio. A mãe de Erica chega para agitar as coisas entre ela, Cole e o caso que eles têm em mãos.
Murtaugh percebe que seus golpes de luta não são tão afiados quanto costumavam ser quando ele e Cole investigam o assassinato de um lutador de MMA no subsolo; Trish considera concorrer a um cargo público; Cole e Erica tentam manter as coisas casuais.
Murtaugh e Cole descobrem um grande problema ao investigar um pai e uma filha que tentaram atravessar ilegalmente a fronteira do México para os Estados Unidos.
Contra o conselho de Murtaugh, Cole pede ajuda a Tom Barnes em um caso e coloca a parceria com Murtaugh à prova.
Cole está sendo investigado pelo FBI e Murtaugh é forçado a questionar sua lealdade ao seu próprio parceiro.
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